Seltene Erkrankungen stellen nicht nur in der Therapie, sondern schon in der (richtigen) Diagnose ein Problem dar. Das Hereditäre Angioödem (HAE) beispielsweise wird oft fehldiagnostiziert: als Allergie, Appendizitis, Harnwegs-Infektion oder anderes. HAE aber kann man mittels einer speziellen Blutuntersuchung diagnostizieren, auch gibt es Therapieoptionen. Damit Patienten richtig behandelt und so teilweise vor dem Erstickungstod bewahrt werden können, muss die Krankheit auch beim Arzt bekannter sein als sie es derzeit ist.

Eine Krankheit gilt als selten, wenn von ihr nicht mehr als 5 von 10.000 Menschen betroffen sind. In Deutschland leiden circa 4 Millionen Menschen an mehr als 5.000 seltenen Erkrankungen. Sie „sind für die Patienten mit hohen Belastungen verbunden und füh­ren zum Teil schon im Kindes- oder Jugendalter zum Tod“, so das Bundesministerium für Bildung und Forschung.

Weil seltene Erkrankungen auch unter Medizinern in der Regel kaum bekannt sind, bleiben zahlreiche Betroffene ohne richtige Diagnose und ohne Therapie – tragischer­weise selbst dann, wenn beides existiert. Ein Beispiel: Das Hereditäre Angioödem (HAE).

Symptomatik
HAE äußert sich durch starke rezidivierende Schwellungen im Gesicht, an den Extremitäten, Genitalien, in den Atemwegen und im Gastrointestinaltrakt; auch Gehirn, Lunge oder Nieren können betroffen sein. 70 Prozent der Schwellungen sind solche an den Schleimhäuten innerer Organe.
Die ödematöse Schwellung dauert im Durchschnitt zwischen 24 und 72 Stunden, die Häufigkeit variiert: Etwa ein Drittel der Betroffenen erlebt eine

Patienten mit HAE erleben starke und entstellende Schwellungen,
unter anderem im Gesicht (Foto mit freundlicher Genehmigung von CSL-Behring)

oder mehrere Schwellungsanfälle pro Monat, in schweren Fällen kommt es zu wöchentlichen Attacken.
Rund die Hälfte aller HAE-Patienten entwickelt ein Larynx-/Pharynxödem (1). „Eine unbe­handelte Schleimhautschwellung in der Luftröhre ist eine der Haupttodesursachen bei HAE-Patienten. War das HAE bisher nicht erkannt, ist in der Vergangenheit eine Mor­talität von bis zu 30 Prozent der Patienten beobachtet worden“, berichtet HAE-Experte Dr. Wolfhart Kreuz vom Universitätsklinikum Frankfurt am Main.

Ätiologie, Pathogenese

Das Hereditäre Angioödem wird autosomal dominant vererbt, etwa 15 bis 20 Prozent sind Neumutationen.
Eine Genveränderung auf Chromosom 11 bewirkt ein absolutes (HAE Typ 1) oder funktionelles (HAE Typ 2) Defizit an dem Plasmaprotein C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH). Es reguliert u. a. das Komplement- und das Präkallikrein-System. Durch den Defekt kommt es zur Fehlsteuerung der Systeme, in dessen Folge Bradykinin verstärkt gebildet wird - was u. a. die Gefäßpermeabilität, die zu den Ödemen führen kann, erhöht. Dieser Vorgang gilt heute als wesentliche Ursache der Ödeme bei HAE.

Diagnostik

HAE bleibt im Routine-Blutbild verborgen. Immunologische und funktio­nelle Messungen des C1-INH können im Verdachtsfall HAE nachweisen.

• Plasmakonzentration bei Gesunden: 15 bis 35 mg/dg
• Plasmakonzentration bei Betroffenen Typ 1: < 15 mg/dl
• Plasmakonzentration bei Betroffenen Typ 2: häufig normal oder sogar erhöht
• Zur Feststellung des Funktionsverlustes ist ein Funktionstest des C1-INH erfor­derlich: Beweisend für ein HAE Typ 1 und Typ 2 ist eine C1-INH-Aktivität unter 50 Prozent der Norm.

Die Bestimmung des Komplementfaktors 4 (C4) ist ein sinnvoller Screeningtest. C4 ist meist, aber nicht immer erniedrigt.

Therapie

In Frankfurt am Main, dem größten HAE-Zentrum weltweit, besteht laut Aus­kunft der dortigen Ärzte die Regelbehandlung akuter Attacken in der intravenösen Gabe des Eiweißes C1-INH. “Die Symptome werden damit schnell und wirksam behandelt und das Ödem bildet sich innerhalb von 30 Minuten zurück. Eine andere Alternative ist die subkutane Gabe eines Bradykinin-B2-Rezeptor-Antagonisten“, so HAE-Experte Kreuz. Zugelassen sind diese Behandlungen für die ärztliche Verabrei­chung, in Frankfurt unterweisen die Ärzte ihre Patienten derzeit auch in der ärztlich kontrollierten Heimselbsttherapie. Lucia Schauf und Gudrun Kruse von der Selbsthilfegruppe HAE-Vereinigung e. V.: „Wir haben das Anliegen, dass jede Therapie in Heimselbsttherapie anzuwenden ist, um die Lebensqualität des Patienten zu gewährleisten.“

Für die Langzeitprophylaxe wird bei schwerem HAE teilweise immer noch ein Andro­genderivat eingesetzt. Es ist nicht für die Behandlung zugelassen und in Deutschland nicht auf dem Markt. Das Problem dieser Therapie sind teilweise schwere Neben­wirkungen (2). Einer aktuellen Studie zufolge ist eine individuelle Substitutionstherapie mit C1-INH-Konzentrat wirksamer und deutlich nebenwirkungsärmer als die Prophylaxe mit dem Androgenderivat (3).
Zugelassen sind die Therapien für die Langzeitprophylaxe ebensowenig wie für die Anwendung im Rahmen einer Kurzzeitprophylaxe – etwa vor einer OP oder einer Zahnbehandlung.

Da HAE relativ unbekannt ist, werden die Symptome häufig als Allergie, Reizdarm­syndrom, Appendizitis, Harnwegsinfektion o. a. fehldiagnostiziert und unwirksam behandelt. Ein vermehrtes ärztliches Wissen um die Krankheit würde die Situation der Patienten verbessern – das gilt für HAE, aber auch für viele andere seltene Erkran­kungen.

Weitere Informationen:
>> zu seltenen Erkrankun­gen: www.achse-online.de
>> zu HAE: Selbsthilfegruppe: www.angiooedem.de; Deutsche Gesellschaft für Angioödeme e. V. (Ärztliche Gesellschaft zur Erforschung der Angioödeme): www.angioedema.de.

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Quellenreferenzen:
(1) Konrad Bork, Wolfhart Kreuz et al: Asphyxiation by Laryngeal Edema in Patients With Hereditary Angioedema. Mayo Clin Proc. (75), 349-354 (2000).
Konrad Bork, Jochen Hardt , Karl-Heinz Schicketanz und Nina Ressel: Clinical studies of sudden upper airway obstruction in patients with hereditary angioedema due to C1 Esterase-Inhibitor deficiency. Archives of Internal Medicine (163), 1229-35 (2003).

(2) Konrad Bork, Anette Bygum, Jochen Hardt: Benefits and risks of danazol in hereditary angioedema: a long-term survey of 118 patients. Ann Allergy Asthma Immunol 2008, 100: 153-161.

(3) Wolfhart Kreuz, Inmaculada Martinez-Saguer, Emel Aygören-Pürsün, Eva Rusicke, Christine Heller, Thomas Klingebiel: C1-inhibitor concentrate for individual replacement therapy in patients with severe hereditary angioedema refractory to danazol prophylaxis. Transfusion 2009, 49(9):1987-95.