Impfstoffe - Mit der Markteinführung hört die Entwicklung nicht auf (3.736 Zeichen)
 
(dvv) Impfstoffe gehören zu den sichersten Arzneimitteln, die es gibt. Sie müssen eine Vielzahl von Voraussetzungen für ihre Zulassung erfüllen. Aber auch nachdem sie zugelassen und in den Markt eingeführt worden sind, werden Impfstoffe fortlaufend beurteilt und überwacht.

Im Schnitt dauert es rund zwölf Jahre bis ein Impfstoff zur Marktreife entwickelt ist. Hiervon fallen zwei bis vier Jahre auf die präklinische Entwicklung, fünf bis sieben Jahre auf die klinische Prüfung und zwei bis drei Jahre auf die behördliche Registrierung.

Nach der Forschung im Labor wird der Impfstoffkandidat mit Genehmigung der Regierungsbehörde und der Ethikkommission in der ersten klinischen Studie (Phase 1) an einer kleinen Zahl gesunder Freiwilliger erprobt. Dabei geht es insbesondere darum, die Sicherheit verschiedener Dosierungen zu überprüfen. Die Testpersonen werden dabei engmaschig überwacht, um kurzfristige Nebenwirkungen beurteilen zu können. Stehen die Sicherheit des Impfstoffs und seine Dosierung fest, wird die Probandenzahl erhöht: In dieser zweiten Phase geht es um die Immunogenität des Impfstoffs sowie weiterhin um Sicherheitsaspekte. In dieser Phase werden viele unterschiedliche Studien durchgeführt, unter anderem auch bereits an der Zielgruppe, für die der Impfstoff entwickelt wird, beispielsweise älteren Menschen oder Kindern. Außerdem wird in so genannten Konsistenzstudien überprüft, ob jede Herstellungscharge des Impfstoffs den Standard absolut gleichbleibender Qualität, Stabilität und Wirksamkeit erfüllt.

Schließlich, in Phase 3, geht es in den Feldversuch: Niedergelassene oder Klinikärzte verimpfen die neue Vakzine an Personen der geplanten Zielgruppe; diese werden genau aufgeklärt und müssen natürlich wie alle anderen Probanden auch ihr Einverständnis dafür geben. In dieser Phase, in die Tausende von Teilnehmern eingeschlossen werden, muss nachgewiesen werden, dass der Impfstoff die Krankheit wirksam verhütet und das bei einer akzeptablen Nebenwirkungsrate.

Ist dieser Test ebenfalls erfolgreich verlaufen, folgt nach vorausgegangener Antragstellung durch den Impfstoffhersteller in der Regel die Zulassung für die Herstellung und den Vertrieb des Impfstoffes durch die zuständige Behörde. In Deutschland ist dies das Paul-Ehrlich-Institut. Aber auch nach der Zulassung wird Wirksamkeit und Sicherheit des Impfstoffs bzw. der Impfung überwacht: Geht die Krankheit, gegen die geimpft wird, epidemiologisch nachweisbar zurück? Werden bei breitem Einsatz eines zugelassenen Impfstoffes unerwünschte Wirkungen beobachtet? Treten seltenere, noch nicht bekannte Nebenwirkungen auf, die sich erst zeigen, wenn sehr viele Impfungen durchgeführt wurden?

Zu den Phase-4-Studien gehört bei manchen Impfstoffen auch die Überwachung des Erregers, gegen den geimpft wird, beispielsweise bei der Influenza-Impfung: Verändert er sich womöglich, so dass der Impfstoff in dieser Zusammensetzung nicht mehr wirksam ist? Aber auch andere Erkenntnisse können in dieser Phase gewonnen werden, zum Beispiel dass die Hepatitis-B Impfung bei intraglutäaler Applikation bei Erwachsenen oft wirkungslos bleibt, weil sie im Fett "verebbt". Fazit dieser Phase-4- Studie: Nur Impfungen in den M. deltoideus sind lege artis.

Phase-4-Studien sind also nötig, um bis dahin erfolgte Studien zu ergänzen, bisherige Erkenntnisse auf den Prüfstand zu stellen und eventuell zu korrigieren. Hierbei kommen auch positive Korrekturen vor: Nachdem die Impfung gegen Haemophilus influenzae Typ b (Hib) eingeführt war, stellte sich heraus, dass der Impfstoff zu einer höheren Schutzrate führt, als nach der Phase-3-Studie zu erwarten war.

Quellen:
EVM-Presse-Erklärung, EVM-Konferenz in Luzern, März 2001

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Fragen aus der Praxis: Rötelnkontakt bei Schwangeren (4142 Zeichen)
 
(dvv) Eine Patientin von mir ist in der vierten Schwangerschaftswoche. Gerade gestern erhielt ich ihre Laborwerte - sie ist eindeutig Röteln-seronegativ. Heute kam sie in die Praxis, weil sie vor sieben Tagen Rötelnkontakt hatte. Wie gehe ich vor? Spezifisches Immunglobulin, das i.m. verabreicht wird, sollte ja eigentlich innerhalb von 72 Stunden nach Exposition gegeben werden.

Bei Rötelnkontakt einer Schwangeren, die keinen dokumentierten Rötelnschutz (IgG- Antikörper) besitzt, sollte sofort eine Blutentnahme zur Bestimmung der Röteln-IgG- Antikörper vorgenommen werden. Im negativen Fall muss man sie über das Risiko einer Embryopathie aufklären. Auch sollte die Kontaktperson identifiziert werden und ihre Rötelninfektion serologisch verifiziert werden, da Fehldiagnosen regelmäßig vorkommen.

Erkrankt die Schwangere an Röteln oder ergibt eine zweite Serumprobe vier Wochen später eine Serokonversion, sollte mit ihr die Möglichkeit eines Schwangerschaftsabbruchs überdacht werden.

Bei dringendem Kinderwunsch oder Ablehnung eines Schwangerschaftsabbruchs kann bei negativem Ergebnis der ersten Serumprobe durch die Gabe eines Röteln- Immunglobulins versucht werden, die Infektion zu verhüten. Jedoch muss die Schwangere darüber aufgeklärt werden, dass der Erfolg unsicher ist. Auch kann durch die Immunglobulingabe die Infektion bei der Mutter asymptomatisch verlaufen. Weitere serologische Untersuchungen sind daher erforderlich.

Zur Rötelnprophylaxe werden 0,3 ml/kg KG Immunglobulin i.m. gegeben, mindestens jedoch 15 ml. Diese große Menge sollte auf zwei Injektionsorte verteilt werden.

Der Erfolg einer passiven Immunisierung hängt u.a. vom Zeitpunkt ab. Deshalb sollte man sich, wenn gewünscht, möglichst frühzeitig entscheiden. Aber auch bei der Gabe von Röteln-Immunglobulin innerhalb von 72 Stunden nach Exposition kann die Infektion nicht sicher verhindert werden. Weitere serologische Kontrollen sind erforderlich. Ein 4-facher Anstieg der IgG-Antikörper und der Nachweis von IgM- Antikörpern sprechen für eine Infektion. Dabei ist zu bedenken, dass die passive Immunprophylaxe auch zu einer verminderten Antikörperbildung führen kann. Wird eine Schwangerschaftsunterbrechung abgelehnt, ist eine pränatale Diagnostik anzuraten.

Liegt die Exposition wie in diesem Fall länger als fünf Tage zurück, kann durch die zusätzliche Gabe eines i.v. Immunglobulins (Hyperimmunserum) mit erhöhtem Röteln- Antikörper-Gehalt versucht werden, möglichst schnell einen hohen Antikörper-Titer zu erreichen. (Auf keinen Fall darf für die i.m.-Verabreichung vorgesehenes spezifisches Immunglobulin i.v. verabreicht werden!) Nach dem 8. Tag der Exposition hat die Virämie bereits eingesetzt. Hier kann durch die Gabe von spezifischem Immunglobulin nur noch die Virämie verzögert und damit der Infektionszeitpunkt u. U. über den für den Embryo kritischen Zeitpunkt hinaus verschoben werden.

Bei ausgebliebener Infektion sollte die Immunglobulingabe nach vier Wochen wiederholt werden. Bei beruflich Exponierten ist die wiederholte Gabe bis zum Ablauf des 4./5. Schwangerschaftsmonats als Präventionsmaßnahme möglich.

Genauere Informationen zu der Gabe von Immunglobulinen sind den Fachinformationen zu entnehmen.

Anmerkungen zur Problematik:
Auch heute noch haben etwa fünf Prozent der Schwangeren keinen Rötelnschutz. Dazu kommt, dass in den alten Bundesländern deutlich weniger Kinder gegen Röteln (71 Prozent) geimpft werden als gegen Masern und Mumps (etwa 86 Prozent). In den neuen Bundesländern liegt die Durchimpfung bei über 90 Prozent gegen alle drei Krankheiten. Immer noch verbreitet ist die Unsitte, - wenn überhaupt - nur die Mädchen impfen zu lassen. Dann können die ungeimpften Jungen zur Ansteckungsquelle für Schwangere werden.

Wenn der Immunschutz nach Erkrankung oder Impfung nachlässt, kann es zu einer Reinfektion mit Röteln kommen. Hierbei wurden auch Virämien beobachtet. Es gibt jedoch bisher keine Hinweise darauf, dass die Reinfektion bei einer Schwangeren zu einer Rötelnembryopathie geführt hätte.

Literatur:
Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie: "DGPI-Handbuch - Infektionen bei Kindern und Jugendlichen", 3. Auflage 2000, Futuramed
Ulrich Heininger: "Impfratgeber Pädiatrie", 1999, UNI-MED Verlag
Gisela Enders, in: "Infektionserkrankungen der Schwangeren und des Neugeborenen" Klaus Friese u. Walter Kachel (Hrsg.) 1997, Springer, Berlin

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Humane Papillomaviren - HPV-18 ist der aggressivste Typ (2472 Zeichen)
 
(dvv) Der Papillomavirus-Typ beeinflusst die Prognose für Patientinnen mit einem invasiven Zervixkarzinom. Dies zeigte eine amerikanische Studie von Stephen M. Schwartz aus dem Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle.

Humane Papillomaviren (HPV) sind DNA-Viren und verursachen eine Vielzahl unterschiedlicher Läsionen auf Haut oder Schleimhäuten. Etwa 100 verschiedene Genotypen des HPV sind bekannt. Sie werden auch durch Sexualkontakt übertragen, wobei ungefähr ein Dutzend Serotypen, so genannten "high risk types", Hauptursache von Karzinomen sind. HPV-16 verursacht etwa die Hälfte der Fälle eines Zervixkarzinoms, gefolgt von HPV-18 mit etwa 30 Prozent.

Von 1987 bis 1997 wurde bei 399 Patientinnen ein Zervix-Ca (FIGO-Stadium IB bis IV; FIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics) diagnostiziert und der Bezug zur HPV-Infektion gezeigt. Die Virustypisierung erfolgte mit Polymerase- Kettenreaktion (PCR): Bei 86 Patientinnen wurde HPV-18 nachgewiesen (21,6 Prozent), 210 waren mit HPV-16 infiziert (52,6 Prozent). Die Patientinnen wurden im Durchschnitt über vier Jahre beobachtet.

Die Studie ergab, dass das Mortalitätsrisiko bei einem HPV-18-assoziierten Tumor 2,2-fach höher ist als bei einem HPV-16-assoziierten. Welche molekularen Mechanismen diesem Ergebnis zu Grunde liegen, ist derzeit noch nicht geklärt. HPV- 18 wird nicht so häufig in Präkanzerosen nachgewiesen, aber häufig beim invasiven Karzinom. Die gängige Hypothese dazu ist, dass HPV-18-assoziierte Tumoren sehr schnell invasiv werden. Daher könnte der Tumor bei den jährlichen Vorsorgeuntersuchungen oft über das frühe Stadium schon hinaus und bereits invasiv geworden sein.

Zu prüfen bleibt, ob diese schnell wachsenden Tumoren mit aggressiveren Behandlungskonzepten (Operation, Bestrahlung und Chemotherapie) angegangen werden oder neue Therapien entwickelt werden müssen. Das Studienergebnis weist überdies die Richtung für die Entwicklung einer HPV-Vakzine: Oberste Priorität der Forschung sollten gefährliche Stämme wie HPV-18 haben. In den USA wird derzeit diskutiert, ob eine HPV-Typisierung in Verbindung mit der Zytodiagnostik in die Vorsorgeuntersuchung aufgenommen werden sollte. Ein kostspieliges Ansinnen, aber eine im Screening erfasste HPV-Infektion könnte die Überlebenschancen der Patientinnen, gerade im Hinblick auf den aggressiven Serotyp HPV-18, sicherlich verbessern.

Quelle:
Journal of Clinical Oncology, Vol. 19, Nr. 7 2001: 1906-1915

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Neue Leitlinien zur Therapie von HIV/AIDS in den USA erschienen (2240 Zeichen)
 
(dvv) Die Erfahrungen der letzten fünf Jahre mit der HAART (highly active antiretroviral therapy) haben gezeigt, dass auch eine möglichst frühzeitige Behandlung der Patienten nicht zu den anfänglich erhofften Erfolgen führt. Weder kann das HI-Virus in jedem Falle unter Kontrolle gehalten noch kann es eliminiert werden. Zudem können bei der Langzeittherapie schwere Nebenwirkungen auftreten: wie z. B. Änderungen im Lipidstoffwechsel, die einen dramatischen Abfall von Cholesterin und Triglyceriden zur Folge haben. Auch steigt das Risiko einer Resistenzentwicklung mit der Dauer der Behandlung, so dass dem Patienten nur wenige oder keine Behandlungsalternativen bleiben.

Die soeben in den USA erschienenen neuen Richtlinien zur HIV-Therapie sind vom Gremium Clinical Practises for the Treatment of HIV Infection erstellt worden, das sich aus dem Department of Health and Human Aservices und der Henry J. Kaiser Family Foundation zusammensetzt.

Bei asymptomatischer HIV-Erkrankung wird der Behandlungsbeginn empfohlen, wenn die Zahl der CD4+-T-Zellen unter 350/µl sinkt, statt wie bisher bei unter 500 Zellen/µl. Ebenso wurden die Angaben für die Viruslast geändert: Je nach Methode soll eine Therapie beginnen, wenn die Zahl der Kopien/ml über 30.000 (Branched DNA-Amplifikation) bzw. über 55.000/ml (RT-PCR) liegt. Vorher wurden die Werte mit 10.000 bzw. 20.000 Kopien/ml angegeben.

Die Behandlungsempfehlungen für Patienten mit symptomatischen Verlauf blieben unverändert.

Gleichzeitig wird in den neuen Richtlinien darauf hingewiesen, dass das neue Konzept der später einsetzenden Therapie auch Risiken in sich birgt: So entstehen möglicherweise irreversible Schäden am Immunsystem, die mit einer frühen Behandlung vermieden werden könnten. Zum anderen könnte die Unterdrückung der Virusreplikation im späteren Stadium der Erkrankung schwieriger sein und dadurch das Risiko der Virusübertragung auf andere Personen höher.

Diese und weitere Informationen der "Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents", die regelmäßig aktualisiert werden, können online unter http://www.hivatis.org abgefragt werden.

Quelle:
JAMA, 14. März 2001; Vol. 285, Nr. 10: 1279-1281

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Influenza-Impfung bei Multipler Sklerose (2896 Zeichen)
 
(dvv) Patienten mit einer schubweise remittierenden oder chronisch progredienten Multiplen Sklerose (MS) können ohne Bedenken mit Influenzaimpfstoffen immunisiert werden. Das ist das Ergebnis einer Studie der Forschergruppe für Multiple Sklerose und Neuroimmunologie und des Instituts für Virologie und Immunbiologie an der Universität Würzburg. Der Zusammenhang zwischen Infektionen des oberen Respirationstraktes und der Exazerbation einer MS ist bekannt, aber hat eine Impfung zwangsläufig dieselben Folgen? Um diese Frage zu beantworten, wurden zwölf Patienten mit MS, davon sieben mit schubweise remittierendem und fünf mit chronisch progredientem Verlauf (Kurtzke Expanded Disability Status Scale EDSS von 1,5 bis 6,5), die in den vorangegangenen zwei Monaten keinen Schub erlitten und keine Steroidbehandlung erhalten hatten, gegen Influenza geimpft. Sie wurden sowohl nach Influenza-Immunisierung als auch nach zufällig aufgetretenen Infektionen der oberen Atemwege beobachtet. 28 gesunde Personen dienten als Kontrollgruppe.

Bei der multiplen Sklerose sind nach heutigem Wissen anscheinend autoreaktive T- Zellen, die das MBP (myelin basic protein) und MOG (myelin oligodendrocyte protein) angreifen, an der klinischen Aktivität der Erkrankung beteiligt. Vor und nach der Influenza-Vakzinierung wurde daher die T-Zellaktivität der Influenza-spezifischen und der autoreaktiven T-Zellen erfasst. Dazu wurde die Genexpression und die Freisetzung von IFN-g untersucht: Interferon-gamma (IFN-g) wird von aktivierten T- Zellen sezerniert und kann so als Indikator für eine T-Zellaktivierung angesehen werden.

MS-Patienten zeigten als Immunantwort auf die Impfung zwar eine Zunahme der Influenza-spezifischen IFN-g-sezernierenden T-Zellen, die Zahl der für die beiden ZNS-Antigene MBP und MOG spezifischen T-Zellen blieb jedoch während des gesamten Zeitraums unverändert. Auch die Genexpression MBP- und MOG- spezifischer T-Zellen blieb unbeeinflusst.

Nach Influenza-Impfung tritt also keine (generelle) Immunstimulation auf. Dagegen zeigte sich während der Studie bei drei der MS-Patienten nach einer fieberhaften respiratorischen Infektion eine leichte Zunahme der MBP-spezifischen T-Zellen, wobei das Ergebnis aufgrund der geringen Zahl (n=3) nicht statistisch gewertet werden konnte. Offensichtlich besteht ein Unterschied zwischen der Immunantwort auf eine Impfung und der auf eine natürlich abgelaufene Infektion.

Die vorliegende Studie bestätigt frühere klinische Untersuchungen und lässt den Schluss zu, dass Patienten mit schubweise remittierendem oder sekundär progressiven Verlauf sehr wohl eine Influenza-Impfung erhalten können, ohne das damit eine Exazerbation der Erkrankung ausgelöst wird. Die Impfung ist auch bei MS- Patienten wirksam und sicher und kann zum Schutz vor einer Influenza eingesetzt werden.

Quelle:
Neurology 2001; 56: 938-943

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Impfstoff gegen Staphylococus aureus (2098 Zeichen)
 
(dvv) Staphylococcus aureus ist einer der häufigsten Erreger nosokomialer Infektionen. Besonders gefährdet sind Patienten mit chronischen Erkrankungen bzw. intensivmedizinisch betreute Patienten. In den USA sind für mehr als 80 Prozent der Infektionen Typ 5 und Typ 8 verantwortlich, so die Schätzungen des NIH (National Institute of Health), zudem weisen diese Typen häufig Resistenzen gegen Methicillin und Vancomycin auf.

Eine neue Vakzine gegen Staphylococcus aureus befindet sich in Phase III einer Multicenterstudie in den USA. Sie setzt sich aus Kapselpolysacchariden der Typen 5 und 8 zusammen. Der Impfstoff wurde bei 1.800 dialysepflichtigen Patienten erprobt, die sich im Endstadium einer Nierenerkrankung befanden. Aufgrund der häufigen Punktionen sind diese Patienten besonders gefährdet.

Der Antikörpertiter erreichte zehn bis 14 Tage nach der Impfung ein Maximum, blieb 40 Wochen auf diesem Level, um dann wieder abzufallen. Die Impfung reduzierte die Infektionsrate um signifikante 57 Prozent. Da die Immunantwort bei Patienten mit schweren Nierenerkrankungen schwächer ausfällt, werden in normalen Populationen eine höhere Wirksamkeit und anhaltendere Effekte des Impfstoffs erwartet.

Allerdings hat die Zulassungsbehörde der USA weitere Studien angefordert, auch sollen andere Risikogruppen, beispielsweise Personen mit Prothesen, in die Studie aufgenommen werden. Außerdem soll der Boostereffekt bei 150 bereits geimpften Personen untersucht werden.

Vor allem chronisch Kranke würden von dem neuen Impfstoff profitieren, aber auch Patienten, bei denen ein Klinikaufenthalt ansteht, beispielsweise wegen einer Operation. Da aber erst zwei Wochen nach Impfung schützende Antikörpertiter erreicht werden, sollte die Immunisierung rechtzeitig vor einer geplanten Krankenhauseinweisung erfolgen.

Der Impfstoff könnte ein hoffnungsvoller Kandidat sein, um die Zahl der nosokomialen Infektionen mit Staphylococcus aureus zu reduzieren. Bisher hat keiner der entwickelten Impfstoffe weitere klinische Studienphasen erreicht.

Quelle:
JAMA, 28. März 2001, Vol. 285, Nr. 12